Lịch sử Trường Quốc học Vinh bắt đầu từ năm 1920 sau khi Khâm sứ Trung kỳ ban hành Quyết định thành lập Trường Quốc học Vinh vào ngày 1/9/1920. Tồn tại được hơn 20 năm, đến năm 1943, trường được đổi tên là Trường Quốc học Nguyễn Công Trứ.
Tiền thân của Trường THPT Huỳnh Thúc Kháng ngày nay còn là Trường Chuyên khoa Huỳnh Thúc Kháng. Đây là ngôi trường được tách ra từ Trường Quốc học Huế năm 1947 với nhiệm vụ tuyển sinh cho các tỉnh Liên khu IV và Bắc Liên khu V (cũ) dạy theo chương trình trung học chuyên khoa. Năm 1950, thực hiện chủ trương của Đảng và Nhà nước tiến hành cải cách giáo dục lần thứ nhất, Ủy ban Hành chính kháng chiến Liên khu IV đã quyết định sáp nhập Trường Quốc học Nguyễn Công Trứ và Trường Chuyên khoa Huỳnh Thúc Kháng, lấy tên là Trường phổ thông cấp 3 Huỳnh Thúc Kháng và là trường cấp 3 duy nhất của Nghệ An lúc bấy giờ. Từ năm 1962, do sự nghiệp giáo dục phát triển, trên địa bàn tỉnh Nghệ An có nhiều trường cấp 3 ở các huyện được thành lập, trường được đổi tên là Trường Phổ thông cấp 3 Vinh; đến năm 1976 đổi tên là Trường Phổ thông cấp 3 Vinh I. Năm 1981 được mang tên Trường THPT Huỳnh Thúc Kháng cho đến ngày nay.
Lịch sử phát triển của Trường THPT Huỳnh Thúc Kháng cũng đã trải qua nhiều giai đoạn khác nhau với nhiều thăng trầm và gắn với hoàn cảnh lịch sử của đất nước. Các thế hệ học sinh nhà trường còn chưa quên, ngôi trường do Chính phủ Pháp thành lập với ý đồ “khai hóa” thuộc địa, truyền bá văn hóa Pháp và Âu Tây. Thế nhưng, vượt qua các mục tiêu đã đề ra, trường nhanh chóng phát triển và đóng vai trò như một trung tâm đào tạo trí thức cho xứ Nghệ, là địa chỉ quy tụ các nhà giáo dục, trí thức tài danh người Việt từ các vùng, miền trong cả nước.
Dưới sự chỉ dẫn và dạy bảo của thầy cô, Trường Quốc học Vinh cũng chính là nơi hun đúc, rèn luyện ý chí của nhiều thanh niên trí thức yêu nước và là một trong những cái nôi đào tạo tri thức hàng đầu của cả nước. Hiện trong nhà lưu niệm của nhà trường còn lưu giữ rất nhiều hình ảnh, tài liệu quý ghi lại rất nhiều những sự kiện tiêu biểu mà học trò Trường Quốc học Vinh đã tham gia. Chi bộ Đảng Cộng sản của trường cũng là 1 trong 3 chi bộ đầu tiên của Đảng ở thành phố Vinh.
Quá trình xây dựng và phát triển, Trường Quốc học Vinh – THPT Huỳnh Thúc Kháng đã có nhiều lần phải sơ tán, di dời địa điểm. Chiến tranh và thiên tai cũng đã nhiều lần làm hư hại cơ sở vật chất của nhà trường. Tuy vậy, trong gian khó, tập thể giáo viên và học sinh nhà trường vẫn nỗ lực vượt qua và khẳng định được chất lượng đào tạo. Nhìn lại 1 thế kỷ đã đi qua, dấu ấn của nhà trường thực sự rõ nét, bởi nơi đây từng là nơi giảng dạy của nhiều nhà giáo, nhà khoa học tài danh. Trường cũng có nhiều nhà giáo được đánh giá cao bởi sự tâm huyết, trí tuệ, giỏi chuyên môn và có tấm lòng, trách nhiệm với học trò.
Gần 100 năm xây dựng và trưởng thành, dù trong bất kỳ hoàn cảnh nào, Trường Quốc học Vinh – THPT Huỳnh Thúc Kháng cũng luôn giữ vững truyền thống Dạy tốt – Học tốt. Trong số gần 6 vạn học sinh được nhà trường đào tạo, nhiều người sau này đã trở thành những nhà lãnh đạo cao cấp của Đảng, Nhà nước, đã và đang gánh vác những trọng trách quan trọng ở các cơ quan Trung ương và địa phương, nhiều người là giáo sư, tiến sỹ, nhà khoa học, tướng lĩnh, nhà thơ, nhà văn, nhạc sỹ nổi tiếng… Trong số đó, có không ít người đã hy sinh xương máu, tính mạng vì độc lập, tự do của Tổ quốc, vì hạnh phúc, ấm no của Nhân dân.
Những đóng góp của các thế hệ cán bộ, giáo viên và học sinh của trường đã được ghi nhận với nhiều tặng thưởng, phần thưởng. Đặc biệt, năm 2010, Chủ tịch nước đã tặng danh hiệu Anh hùng Lao động cho Trường THPT Huỳnh Thúc Kháng và đây là trường THPT đầu tiên của tỉnh Nghệ An vinh dự nhận danh hiệu cao quý này.
Phát huy truyền thống đơn vị Anh hùng Lao động, trong những năm qua Trường THPT Huỳnh Thúc Kháng luôn đoàn kết, sáng tạo để phát triển và hội nhập. Trong đó, sứ mệnh chính là đưa nhà trường trở thành nơi tạo dựng môi trường học tập nề nếp, kỷ cương, có chất lượng giáo dục cao, nơi mỗi học sinh có thể phát triển toàn diện. Trong tương lai gần, nhà trường đặt mục tiêu xây dựng Trường THPT Huỳnh Thúc Kháng ngày càng có uy tín về chất lượng theo mô hình giáo dục tiên tiến, hiện đại, phù hợp với xu thế phát triển của đất nước và hội nhập quốc tế.
Để đạt được nhiệm vụ đề ra, trong những năm qua, thực hiện chủ trương đổi mới của ngành Giáo dục, nhà trường đã tập trung tổ chức thực hiện chương trình, kế hoạch giáo dục đảm bảo chất lượng giáo dục toàn diện theo hướng tự chủ, đổi mới, phát triển năng lực và phẩm chất học sinh, đổi mới phương pháp dạy học. Bên cạnh việc chú trọng chất lượng dạy và học, nhà trường còn quan tâm tổ chức tốt các hoạt động giáo dục khác như: Giáo dục ngoài giờ lên lớp, giáo dục tập thể, giảng dạy, tuyên truyền, phổ biến pháp luật, học hướng nghiệp, học nghề, hoạt động ngoại khóa, tham quan học tập, văn nghệ, TDTT, tổ chức tốt việc học thêm,… nhằm nâng cao chất lượng giáo dục toàn diện cho học sinh, rèn luyện kỹ năng sống cho học sinh.
Hiện, thế mạnh của Trường THPT Huỳnh Thúc Kháng là đội ngũ cán bộ, giáo viên, nhân viên hùng hậu với hơn 100 người, trong đó, có 1 tiến sỹ, 65 thạc sỹ, 10 giáo viên các môn KHTN có văn bằng 2 tiếng Anh, 71 người là giáo viên dạy giỏi cấp tỉnh. Từ năm 2012, được sự đầu tư của tỉnh, thành phố và đặc biệt là sự ủng hộ tích cực của phụ huynh, nhà trường đã triển khai Dự án “Cải tạo, nâng cấp và xây dựng mới Trường THPT Huỳnh Thúc Kháng”. Nhờ đó, cơ sở vật chất nhà trường ngày một khang trang, hiện đại, đáp ứng được xu thế đổi mới trong công tác dạy và học.
Sự đầu tư, chăm lo đồng bộ cũng đã được ghi nhận khi liên tục trong nhiều năm Trường THPT Huỳnh Thúc Kháng giữ vững bề dày thành tích dạy và học, chất lượng giáo dục đại trà và mũi nhọn của nhà trường ngày càng tăng lên. Hàng năm có trên 90% học sinh xếp loại học lực khá và giỏi, tỷ lệ đậu đại học luôn đạt trên 95%. Trường luôn đứng trong tốp đầu các trường THPT có kết quả thi học sinh giỏi cao nhất toàn tỉnh và nhiều năm liên tục có học sinh điểm cao được tuyên dương. Ngay trong những ngày này, niềm vui đã đến với tập thể nhà trường khi tại kỳ thi chọn học sinh giỏi tỉnh lớp 12 năm học 2020 – 2021 trường vươn lên vị trí dẫn đầu toàn tỉnh với 2 giải Nhất, 11 giải Nhì, 11 giải Ba và 5 giải Khuyến khích. Ngoài ra, có 2 học sinh giữ vị trí Thủ khoa ở các môn Vật lý và Giáo dục công dân.
Vị thế của Trường THPT Huỳnh Thúc Kháng ngày hôm nay gắn với công lao vô cùng to lớn của các thế hệ thầy giáo, cô giáo đã không quản ngại khó khăn, gian khổ, vượt qua mưa bom, bão đạn của 2 cuộc kháng chiến chống Pháp, chống Mỹ trường kỳ của dân tộc để giáo dục biết bao thế hệ học sinh nên người.
Vinh dự, tự hào với những thành quả đã đạt được, đồng thời ý thức được trách nhiệm lớn lao khi được công tác, học tập dưới mái trường có bề dày truyền thống hiếu học, thầy và trò Trường THPT Huỳnh Thúc Kháng tiếp tục nỗ lực, cố gắng. Để từ đó, đưa nhà trường phát triển vững chắc lên tầm cao mới và khẳng định tầm vóc và vị thế của Đơn vị “Anh hùng Lao động”, làm rạng danh mái trường trăm năm tuổi trên quê hương Bác Hồ kính yêu.